Neues Modell bietet eine Möglichkeit, die Entdeckung von Arzneimitteln zu beschleunigen | MIT-Nachrichten

Riesige Bibliotheken von Arzneimittelwirkstoffen könnten potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für eine Vielzahl von Krankheiten wie Krebs oder Herzerkrankungen bieten. Im Idealfall würden Wissenschaftler jede dieser Verbindungen experimentell gegen alle möglichen Ziele testen, aber ein solches Screening ist unerschwinglich zeitaufwändig.

In den letzten Jahren haben Forscher damit begonnen, rechnerische Methoden zum Screening dieser Bibliotheken einzusetzen, in der Hoffnung, die Entdeckung von Arzneimitteln zu beschleunigen. Allerdings nehmen viele dieser Methoden auch viel Zeit in Anspruch, da die meisten von ihnen die dreidimensionale Struktur jedes Zielproteins aus seiner Aminosäuresequenz berechnen und diese Strukturen dann verwenden, um vorherzusagen, mit welchen Arzneimittelmolekülen es interagieren wird.

Forscher am MIT und an der Tufts College haben nun einen alternativen Rechenansatz entwickelt, der auf einer Artwork Algorithmus der künstlichen Intelligenz basiert, der als großes Sprachmodell bekannt ist. Diese Modelle – ein bekanntes Beispiel ist ChatGPT – können große Textmengen analysieren und herausfinden, welche Wörter (oder in diesem Fall Aminosäuren) am wahrscheinlichsten zusammen vorkommen. Das neue Modell namens ConPLex kann Zielproteine ​​mit potenziellen Arzneimittelmolekülen abgleichen, ohne den rechenintensiven Schritt der Berechnung der Molekülstrukturen durchführen zu müssen.

Mit dieser Methode können die Forscher an einem einzigen Tag mehr als 100 Millionen Verbindungen untersuchen – viel mehr als jedes bestehende Modell.

„Diese Arbeit befasst sich mit der Notwendigkeit eines effizienten und genauen In-silico-Screenings potenzieller Medikamentenkandidaten, und die Skalierbarkeit des Modells ermöglicht groß angelegte Screenings zur Bewertung von Off-Goal-Effekten, zur Wiederverwendung von Medikamenten und zur Bestimmung der Auswirkungen von Mutationen auf die Medikamentenbindung.“ sagt Bonnie Berger, Simons-Professorin für Mathematik, Leiterin der Computation and Biology-Gruppe im Laptop Science and Synthetic Intelligence Laboratory (CSAIL) des MIT und eine der leitenden Autoren der neuen Studie.

Lenore Cowen, Professorin für Informatik an der Tufts College, ist auch eine leitende Autorin des Buches Papierdas diese Woche in der erscheint Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften. Rohit Singh, ein CSAIL-Forschungswissenschaftler, und Samuel Sledzieski, ein MIT-Doktorand, sind die Hauptautoren des Papiers, sowie Bryan Bryson, außerordentlicher Professor für Biotechnik am MIT und Mitglied des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard ist auch Autor. Zusätzlich zum Papier haben die Forscher ihr Modell erstellt Online verfügbar für andere Wissenschaftler zur Nutzung.

Vorhersagen treffen

In den letzten Jahren haben Computerwissenschaftler große Fortschritte bei der Entwicklung von Modellen gemacht, die die Strukturen von Proteinen anhand ihrer Aminosäuresequenzen vorhersagen können. Die Verwendung dieser Modelle zur Vorhersage, wie eine große Bibliothek potenzieller Medikamente beispielsweise mit einem Krebsprotein interagieren könnte, hat sich jedoch als schwierig erwiesen, vor allem weil die Berechnung der dreidimensionalen Strukturen der Proteine ​​viel Zeit und Rechenleistung erfordert.

Ein weiteres Hindernis besteht darin, dass diese Artwork von Modellen keine gute Erfolgsbilanz bei der Eliminierung von sogenannten Lockmitteln vorweisen kann, die einem erfolgreichen Medikament sehr ähnlich sind, aber nicht wirklich intestine mit dem Ziel interagieren.

„Eine der langjährigen Herausforderungen auf diesem Gebiet besteht darin, dass diese Methoden fragil sind. Wenn ich dem Modell ein Medikament oder ein kleines Molekül gebe, das quick wie das Authentic aussieht, sich aber auf subtile Weise leicht unterscheidet, Das Modell könnte immer noch vorhersagen, dass sie interagieren werden, auch wenn dies nicht der Fall sein sollte“, sagt Singh.

Forscher haben Modelle entworfen, die diese Artwork von Fragilität überwinden können, aber sie sind normalerweise nur auf eine Klasse von Arzneimittelmolekülen zugeschnitten und eignen sich nicht intestine für groß angelegte Screenings, weil die Berechnungen zu lange dauern.

Das MIT-Crew entschied sich für einen alternativen Ansatz, basierend auf ein Proteinmodell Sie entwickelten sich erstmals im Jahr 2019. Mithilfe einer Datenbank mit mehr als 20.000 Proteinen kodiert das Sprachmodell diese Informationen in aussagekräftige numerische Darstellungen jeder Aminosäuresequenz, die Zusammenhänge zwischen Sequenz und Struktur erfassen.

„Mit diesen Sprachmodellen können sogar Proteine, die sehr unterschiedliche Sequenzen, aber möglicherweise ähnliche Strukturen oder ähnliche Funktionen haben, in diesem Sprachraum auf ähnliche Weise dargestellt werden, und wir können dies für unsere Vorhersagen nutzen“, sagt Sledzieski sagt.

In ihrer neuen Studie wandten die Forscher das Proteinmodell an, um herauszufinden, welche Proteinsequenzen mit bestimmten Arzneimittelmolekülen interagieren. Beide verfügen über numerische Darstellungen, die durch ein neuronales Netzwerk in einen gemeinsamen, gemeinsamen Raum umgewandelt werden. Sie trainierten das Netzwerk anhand bekannter Protein-Arzneimittel-Wechselwirkungen, wodurch es lernen konnte, spezifische Merkmale der Proteine ​​mit der Fähigkeit zur Arzneimittelbindung zu verknüpfen, ohne die 3D-Struktur eines der Moleküle berechnen zu müssen.

„Mit dieser hochwertigen numerischen Darstellung kann das Modell die atomare Darstellung vollständig kurzschließen und anhand dieser Zahlen vorhersagen, ob dieses Medikament bindet oder nicht“, sagt Singh. „Der Vorteil davon besteht darin, dass man keine atomare Darstellung durchgehen muss, die Zahlen aber trotzdem alle Informationen enthalten, die man braucht.“

Ein weiterer Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass er die Flexibilität von Proteinstrukturen berücksichtigt, die bei der Interaktion mit einem Arzneimittelmolekül „wackelig“ sein und leicht unterschiedliche Formen annehmen können.

Hohe Affinität

Um die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass ihr Modell durch Täuschungswirkstoffmoleküle getäuscht wird, haben die Forscher auch eine Trainingsphase eingebaut, die auf dem Konzept des kontrastiven Lernens basiert. Bei diesem Ansatz geben die Forscher dem Modell Beispiele für „echte“ Drogen und Betrüger und bringen ihm bei, zwischen ihnen zu unterscheiden.

Anschließend testeten die Forscher ihr Modell, indem sie eine Bibliothek von etwa 4.700 möglichen Arzneimittelmolekülen auf ihre Fähigkeit hin untersuchten, an eine Reihe von 51 Enzymen, sogenannte Proteinkinasen, zu binden.

Aus den Prime-Treffern wählten die Forscher 19 Arzneimittel-Protein-Paare aus, um sie experimentell zu testen. Die Experimente ergaben, dass von den 19 Treffern 12 eine starke Bindungsaffinität (im nanomolaren Bereich) aufwiesen, während quick alle der vielen anderen möglichen Arzneimittel-Protein-Paare keine Affinität aufwiesen. Vier dieser Paare verbanden sich mit extrem hoher, subnanomolarer Affinität (so stark, dass eine winzige Wirkstoffkonzentration in der Größenordnung von Teilen professional Milliarde das Protein hemmt).

Während sich die Forscher in dieser Studie hauptsächlich auf das Screening niedermolekularer Arzneimittel konzentrierten, arbeiten sie nun daran, diesen Ansatz auf andere Arten von Arzneimitteln anzuwenden, beispielsweise auf therapeutische Antikörper. Diese Artwork der Modellierung könnte sich auch für die Durchführung von Toxizitätstests potenzieller Arzneimittelverbindungen als nützlich erweisen, um sicherzustellen, dass sie keine unerwünschten Nebenwirkungen haben, bevor sie in Tiermodellen getestet werden.

„Ein Grund dafür, dass die Arzneimittelforschung so teuer ist, liegt darin, dass sie hohe Misserfolgsraten aufweist. Wenn wir diese Misserfolgsraten reduzieren können, indem wir im Voraus sagen, dass dieses Medikament wahrscheinlich nicht wirken wird, könnte das einen großen Beitrag zur Senkung der Kosten für die Medikamentenentwicklung leisten“, sagt Singh.

Dieser neue Ansatz „stellt einen bedeutenden Durchbruch bei der Vorhersage von Arzneimittel-Ziel-Interaktionen dar und eröffnet zusätzliche Möglichkeiten für zukünftige Forschungen, um ihre Fähigkeiten weiter zu verbessern“, sagt Eytan Ruppin, Leiter des Most cancers Information Science Laboratory am Nationwide Most cancers Institute, der nicht beteiligt conflict in der Studie. „Zum Beispiel könnten die Einbeziehung struktureller Informationen in den latenten Raum oder die Erforschung molekularer Erzeugungsmethoden zur Erzeugung von Täuschkörpern die Vorhersagen weiter verbessern.“

Die Forschung wurde von den Nationwide Institutes of Well being, der Nationwide Science Basis und der Phillip and Susan Ragon Basis finanziert.